Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔吊CRISPR破解20年谜题

这一重磅重大突破于4月18日在线刊载在《Nature》期刊。来自于塔夫茨的学校医学院的中枢神经系统研究成果者运用“魔族吊”新技术CRISPR，在豚鼠下丘脑区域内找一个中枢神经系统回路，推测其正是leptin控制肥胖症、肾病的必要靶标。与此同时，他们还阐明了leptin消除食欲的两种不同必要。一个中心leptin的谜题虽然一个中心leptin的研究成果已经为肥胖症、肾病疑虑带来了改变，但是该分子可的病理应用领域仍然实际。依然以来，研究成果者们都希望可以开掘leptin在肥胖症、肾病中所的潜力。当leptin或者特异性失调，并不容易随之而来暴饮暴食，从而降低肥胖症、2型式肾病的风险。然而，额外必需leptin却不能治疗这类癌症，因为大多数肥胖症者都不属于leptin对抗体质（原因未知），所以限制了leptin的病理前景。虽然leptin特异性在多种中枢神经系统蛋白质中所表达，但是多年的研究成果完全未找鼓动leptin分子可必要的特定中枢神经系统纤维。是否假定这一类比如说中枢神经系统纤维？科学界对此依然假定争议。“如果找不到leptin主导作用的真正靶点，研究成果将很难组织起来。” 塔夫茨医学院中枢神经系统科学助理讲师Dong Kong表示道，“现在，我们的研究成果问到了最大的疑点——leptin如何工作？leptin对抗如何形成？这些解答有助于leptin成为一种格外有病理意义的分子可，用作对抗肥胖症、肾病。”颠覆主流论据在寻觅leptin主导作用目标的过程中所，Dong Kong小组抓住了一个值得注意的断定——leptin以独立国家于甲状腺激素的方式不对1型式肾病，从而成功绕过了leptin寻常性的疑虑。他们以孩童豚鼠（不肥胖症）为基本概念式，运用链脲佐青霉素（streptozotocin，毁损胰腺蛋白质、阻止甲状腺激素、leptin表达）抑止肾病，并记录得病豚鼠的大脑活动。近期，豚鼠下丘脑中所的AgRP中枢神经系统纤维（一类饥饿寻常蛋白质）并不有名。研究成果人员表明，由链脲佐青霉素抑止的leptin不足不会酪氨酸AgRP中枢神经系统纤维。随后的研究成果也推测了这一假定——瘦素可以消除AgRP中枢神经系统纤维，并迅速扭转肾病！事实上，AgRP中枢神经系统纤维被认为是leptin的必要靶点并不是“新鲜事”。更早之前就已有这一理论，但是因为研究成果者们运用起初流行的Cre-LoxP基因编辑新技术敲除AgRP中枢神经系统纤维中所的leptin特异性，并无法显现典型leptin缺失随之而来的肥胖症或者肾病疑虑。所以，多数研究成果者放弃了这一论据。现在，Dong Kong小组燃起期待，他们运用CRISPR基因编辑新技术特异性敲除年长孩童豚鼠的AgRP中枢神经系统纤维leptin特异性，显现了不一样的结果：AgRP中枢神经系统纤维缺失leptin特异性后，豚鼠并不容易频发肥胖症和肾病疑虑，同时并不大以往上动摇了leptin对抗肥胖症、肾病的致力主导作用。这意味着，AgRP中枢神经系统纤维确实是诱导leptin主导作用的主要蛋白质。Leptin消除AgRP 中枢神经系统纤维的必要除了阐明leptin主导作用的主要目标，Dong Kong小组还问到了一个关键疑虑，即leptin消除AgRP 中枢神经系统纤维的必要。他们共断定了两种不同的通路：1）pre-synaptic必要，大脑中所关键的消除性中枢中枢神经系统系统GABA都由诱导AgRP中枢神经系统纤维，从而影响leptin对于摄取食物的紧急鼓动。2）post-synaptic必要，对ATP寻常的钾离子通道是leptin主导作用作AgRP中枢神经系统纤维（旨在诱导血糖、能量抵消）的关键元素。这一系列结果有助于找随之而来肥胖症、leptin对抗等疑虑的分子可必要，从而为治疗发放新断定和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.